Angioedemul

Angioedemul (AE) a fost descris prima oară, se pare, în anii 1500. Mai este cunoscut și sub numele de edem Quincke, după numele medicului german care a publicat un articol despre acest tip de edem în 1882. Relatarea de la acea vreme cuprindea și observația despre asocierea frecventă a acestui edem cu urticaria.

Câțiva ani mai târziu, apărea un articol despre o formă particulară de edem Quincke, care fusese observată la mai mulți membrii ai aceleiași familii, edem care, însă, nu era asociat cu urticaria. Această formă de edem Quincke, care nu era asociat cu urticaria, a fost denumită atunci edem angioneurotic.

Angioedemul (AE) este un tip de edem localizat, care afectează pielea sau mucoasa în profunzime, cuprinzând țesutul subcutanat sau submucoasa. Localizarea profundă a lichidului extravazat este o caracteristică a angioedemului.

Pentru a înțelege cât este de frecvent, este de cunoscut estimarea că 10-20 % din întreaga populație a SUA experimentează, de-a lungul vieții, cel puțin un episod de AE.

Angioedemul poate afecta toate grupele de vârstă.

La forma cu bază genetică debutul poate fi la vârste tinere.

Femeile pot avea o predilecție crescută pentru angioedem, deoarece estrogenii exacerbează anumite forme de AE.

Angioedemul este localizat cel mai frecvent la nivelul buzelor, pleoapelor, limbii, feței, glotei, extremităților (mâini, picioare), regiunii genitale, iar în unele forme edemul poate fi prezent și la nivelul tractului digestiv.

Deoarece angioedemul tinde să apară la față, poate provoca un aspect foarte deformat al feței.

Zonele predilecte sunt țesuturi cu un țesut conjunctiv lax.

Angioedemul este de obicei asimetric.

Poate fi localizat în mai multe zone, nedependente.

Nu este legat de gravitație, adică nu se dezvoltă mai mult în regiuni declive și, în general, nu este compresibil (nu lasă godeu).

Debutul are loc în minute sau ore, până 1-2 zile, în functie de tipul de AE. În lipsa unui tratament, în multe cazuri edemul persistă chiar 1-4 zile și apoi adesea rezoluția este spontană, în ore sau zile.

Angioedemul are mai multe tipuri, dar mecanismul prezent în toate cazurile este vasodilatația și creșterea permeabilității endoteliale, ceea ce duce la extravazarea plasmei în straturile mai profunde ale dermului sau mucoasei.

Substantele vasoactive implicate în producerea acestor fenomene sunt, în principal, două: histamina și bradikinina, de unde apare și o clasificare a angioedemelor.

Aceasta primă împărțire este importantă, deoarece manifestările clinice și tratamentul sunt diferite în cele două categorii.

De exemplu, în AE mediat de histamina edemul poate fi însoțit de prurit și erupție cutanată urticariană, iar în AE mediat de bradikinină acestea lipsesc, iar pielea este mai degrabă cu aspect normal și palidă.

Tratamentul angioedemelor este diferit, în funcție de mediatorul implicat. AE mediat de bradikinină răspunde puțin sau deloc la medicamentele pentru AE mediat de histamină.

Se afirmă că AE histaminergice pot fi diferențiate de AE ​​non-histaminice prin debutul mai rapid al simptomelor, durata mai scurtă (se rezolvă în 24-48 de ore) și răspunsul la antihistaminice H1 și corticosteroizi orali, dar prin AE non-histaminice nu se înțelege doar AE mediate de bradikinină, ci și alte AE pentru care mecanismul și mediatorii nu sunt complet clarificați.

O atribuire certă a mediatorului, adică, pe baza succesului tratamentului aplicat, să se concluzioneze că angioedemul a fost mediat de histamină sau a fost mediat de bradikinină, nu este mereu posibil, deoarece AE poate regresa și spontan.

Cele mai frecvente angioedeme sunt cele mediate de histamină, precum și un anume tip de AE mediat de bradikinină, și anume cel indus de inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, care sunt antihipertensive de largă utilizare.

Histamina este un mediator al mastocitelor, astfel, AE mediate de histamină se mai numește AE mediat de mastocite sau mastocitar. Astfel, mecanismele angioedemului se pot împărți și în: mediate de mastocite și non-mediate de mastocite.

Clasificările AE din literatură sunt destul de variate.

O privire de ansamblu asupra diferitelor forme de AE ar putea fi următoarea:

I. Angioedeme mediate dehistamină (AE mastocitar)

1. Angioedemul asociat cu urticaria
2. Angioedemul alergic (imun, mediat de IgE) – indus de înțepături de insecte, alimente, latex, medicamente
3. Angioedemul care nu este mediat de IgE (prin mecanism ne-imunologic)
4. Angioedemul indus de medicamentele de tip AINS, AAS
5. Angioedemul cronic idiopatic mediat de histamină
6. Angioedemul din afecțiuni tiroidiene

II. Angioedeme mediate debradikinină

1. Angioedemul ereditar

• Tipul I: cantitatea C1-INH este scăzută
• Tipul II: funcția C1-INH este scăzută
• Tipul III (n-C1-INH-HEA): cantitatea și funcția C1-INH sunt normale

2. Angioedemul dobândit, cu deficit dobândit de C1-INH, în boli limfoproliferative, autoimune și altele

• prin consum de C1-INH
• datorită autoanticorpilor împotriva C1-INH

3. Angioedeme induse de medicamente: IECA, sartani, aliskiren, tPA și altele

III. alte cazuri de AE descrise în literatură:

• Angioedemul cronic idiopatic non-histaminic
• Angioedeme cauzate de: medicamente, infecții.

Angioedeme mediate dehistamină (AE mastocitar)

Angioedemul histaminergic este cauzat de activarea mastocitelor prin numeroase căi de semnalizare a receptorilor mastocitari și, în mod caracteristic, cedează la antihistaminice.

Trebuie precizat că diferitele forme de AE mediat de histamină, detaliate mai jos, nu sunt complet distincte, ci se suprapun în mare parte.

De exemplu, un AE poate fi asociat cu urticarie, iar aceasta poate fi produsă prin mecanism alergic. Există însă și urticarie care nu este produsă prin mecanism alergic, de asemenea există angioedem care este prezent izolat, adică fără a fi asociat cu urticarie, deși poate fi histaminergic. De aceea, sunt descrise diferite forme.

În cele mai multe cazuri însă, angioedemul mediat de mastocite este însoțit de simptome histaminergice, cum ar fi urticaria, pruritul, înroșirea feței, obstrucția nazală, rinoreea, respirația șuierătoare (bronhospasm), tranzitul digestiv accelerat.

Angioedemul asociat cu urticaria

Această categorie se referă la prezența simultană a AE și urticariei, angioedemele putând să apară în asociație cu urticaria acută sau cu urticaria cronică.

AE mediat de histamină însoțește adesea urticaria, dar este posibil să existe și angioedem mediat de histamină fără urticarie.

Urticaria este o umflare la nivelul dermului, cu pete în relief, eritematoasă, tranzitorie, însoțită de mâncărime.

Urticaria acuta cedează adesea în 24 de ore. Denumirea de urticarie acută este folosită și în cazul episoadelor care se repetă, dar într-un interval mai mic de 6 săptămâni.

În urticaria cronică (în care erupția cutanată apare pentru un timp de peste 6 săptămâni) se estimează că 40% din cazuri asociază și AE.

Între leziunile de urticarie și AE mediat de histamină nu există nicio diferență fundamentală. Ambele rezultă din vasodilatație locală și permeabilitate vasculară crescută. Spre deosebire de urticarie, în AE edemul este mai profund: atât urticaria, cât și angioedemul implică umflare, dar în AE, umflarea este mai profundă (sub piele) decât în ​​cazul urticariei.

Mecanismele AE mediat de histamină sunt identice cu cele ale urticariei:

• mediate imun
• mediate neimun
• mediate autoimune
• mediate de complement.

Indiferent de etiologie, toate mecanismele determină degranularea mastocitului, cu eliberare de histamină.

Angioedemul alergic (imun, mediat de IgE) – indus de înțepături de insecte, alimente, latex, medicamente

Această categorie de AE se referă la recunoașterea unui mecanism alergic în apariția AE. Cel mai adesea este însoțit de urticarie, dar nu întotdeauna.

Angioedemul alergic apare așadar după o expunere recentă la substanțe care funcționează ca alergeni individuali, la care a existat o precedentă sensibilizare.

Alergia este, probabail, cea mai frecventă cauză de angioedem.

AE alergic este întâlnit adesea la persoane care au predispoziție pentru alergii, având diverse alergii în antecendente sau care suferă de afecțiuni cum ar fi rinita alergică, conjunctivita alergică, astmul alergic, dermatita atopică.

Organismul ia contact cu substanțele care declanșează reacții alergice pe cale cutanată (prin atingere), pe cale mucoasei digestive (după înghițirea de alimente, băuturi, medicamente), pe calea mucoasei respiratorii (prin inhalare) și prin înțepături.

Debutul simptomelor este de obicei rapid, de la minute la câteva ore după expunere și are o durată scurtă, de 1-2 zile.

Exemple de substanțe care acționează ca alergeni:

• alimente: arahide, nuci, crustacee, moluște, pește, ouă, lapte, soia, fructe de pădure
• conservanți: sulfiți
• veninul de la înțepături de insecte sau mușcături de păianjeni
• latexul, care este prezent în mănuși, baloane, catetere medicale
• medicamente: penicilina, cefalosporine, sulfamide, antiinflamatoare nesteroidiene
• cosmetice
• aeroalergeni: acarieni, mucegaiuri, polen, păr de animale.

Angioedemului alergic acut cel mai sever este cel care se produce în cadrul reacției anafilactice. Un studiu efectuat pe circa 140 persoane a arătat că aproape 70% din persoanele afectate de anafilaxie au dezvoltat și angioedem.

Simptomele cuprind urticarie generalizată, senzație de căldură, mâncărime intensă, dificultăți de respirație, senzație de leșin și alte semne grave, iar la examinare se observă paloare, tahicardie, scăderea tensiunii arteriale.

Reacția alergică în acest caz este gravă, edemul este important și poate cuprinde căile respiratorii.

Mecanismul din AE alergic

AE alergic rezultă din degranularea mediată de IgE a mastocitelor, cu eliberare de histamină, cu efecte vasoactive.

Stabilirea diagnosticului de AE alergic

Trăsătura distinctivă a angioedemului alergic este relația sa temporală cu un declanșator, astfel diagnosticul este înlesnit de recunoașterea unui element care a precedat apariția AE.

Atunci când acesta nu este cunoscut, dar este suspicionat, datorită faptului că în mediul înconjurător există foarte multe substanțe cu potențial alergenic, identificarea substanței care a determinat alergia poate fi dificilă.

Se poate încerca completarea unui jurnal cu alimentele consumate, atunci când se suspicionează o alergie la alimente, cu apariție repetitivă.

Anamneza trebuie să clarifice dacă pacientul are eventual un document medical care semnalează că în trecut au existat reacții alergice la anumite substanțe, de exemplu la medicamente.

Când este suspicionat AE alergic se pot efectua teste alergologice.

Diagnosticul diferențial se face cu alte forme de edeme în general, cu alte forme de angioedeme. Intoleranțele alimentare si intoleranța la histamina, pot fi suspicionate atunci când manifestările apar după consumul de alimente.

Tratamentul în AE alergic

Terapiile pentru simptomele histaminergice sunt bine cunoscute: antihistaminice, cortizoni, adrenalină.

În AE alergic avantajul este ca sunt disponibile tratamente eficiente și că edemul cedează rapid la administrarea acestora.

Antihistaminciele si cortizonii se pot administra oral sau intravenos, în functie de gravitatea cazului.

Pentru AE ușor cu sau fără urticarie, administrarea de antihistaminice orale de tip blocante H1 ameliorează mâncărimea și reduce umflarea. În unele cazuri poate fi necesară o doză mai mare de antihistaminic administrat pe cale orală. În cazuri individuale, antihistaminicele orale pot fi crescute de până la patru ori mai mult decât doza zilnică uzuală.

În cazurile urgente, antagoniştii H1 trebuie administraţi intravenos.

Blocanții H2 pot fi adăugați pentru a reduce efectele histaminei.

Corticosteroizii sunt prescriși pentru simptome severe și trebuie administrați pentru un timp cât mai scurt. Preparatele locale cu corticosteroizi (creme, unguente și loțiuni) nu ajută.

AE mediat de histamină trebuie tratat cu adrenalină dacă există semne și simptome care pun viața în pericol, de exemplu afectarea căilor respiratorii și tensiunea arterială scăzută.

Adrenalina se administrează imediat când este recunoscută anafilaxia.

Trebuie precizat că unii pacienți pot avea un AE alergic cu urticarie, dar, din cauza anxietății, acuză tulburări respiratorii, fără ca să existe o afectare reală a căilor respiratorii prin edem. Astfel de situații sunt mai greu de diferențiat de anafilaxie.

Corticosteriozii și adrenalina se folosesc în tratamentul acut. Antihistaminicele pot fi prescrise ulterior și profilactic.

La fel ca în cazul urticariei, și în cazul angioedemului care este asociat urticariei, când alergenul a fost identificat, se completează un document medical pentru antecedentele confirmate de alergii. Acest certificat medical trebuie să fie purtat permanent cu sine de către persoana afectată.

În cazul celor care au suferit un angioedem alergic sever, de exemplu după o înțepătură de insectă, poate fi prescris un auto-injector de epinefrină (EpiPen), care poate fi administrat imediat, la nevoie, în cazul unei noi înțepături de insectă, care este urmată de apariția unei reacții. Acest injector trebuie să fie purtat permanent cu sine de către persoanele afectate. Este bine ca familia și prietenii să fie familiarizați cu administrarea acestui medicament. În cazuri severe, pastilele antihistaminice pot ajuta, de asemenea, dar epinefrina trebuie injectată înainte de a lua aceste pastile.

Angioedemul care nu este mediat de IgE (prin mecanism ne-imunologic)

Așa cum este cunoscut din fiziopatologia urticariei, histamina poate fi eliberată din mastocite și prin mecanisme non-imunologice, cum este expunerea la unii stimuli fizici: expunere la soare, temperaturi extreme, presiune, vibrație. Urticaria rezultată se poate însoți de angioedem sau angioedemul poate fi prezent izolat.

De exemplu, urticaria solară este o entitate bine cunoscută. Au fost descrise în literatură și cazuri de AE izolat, adică AE fără urticarie, apărut după expunere la soare (fără arsură solară), deci AE solar izolat, manifesarea fiind limitată la zonele expuse la soare. Diagnosticul se confirmă prin fotoprovocare. Tratamentul se bazează, în general, pe antihistaminice și cortizoni, deși mecanismul nu este total elucidat.

AE indus de vibrații  poate să apară după purtarea unui rucsac greu (reacție la presiune) sau după un drum cu motocicleta, după alergat, după masaj cu aparate care vibrează. Este o formă rară.

Un alt tip de angioedem care nu este mediat de IgE, și care este sau nu asociat cu urticaria, poate fi declanșat de alimente sau medicamente, fără o sensibilizare anterioară, prin degranularea directă a mastocitelor, prin diferite mecanisme:

• sub acțiunea unor alimente care conțin un nivel ridicat de histamină: căpșuni, roșii, brânză, spanac, vinete
• sub acțiunea unor medicamente: antiinflamatoare nesteroidiene, aspirină, opiacee (în special codeină și morfină), vancomicină, curare (tubocurarine), substanțe de contrast radiografice, dextran sau sub acțiunea unor conservanți alimentari (salicilați, benzoați, tartrazina). Aceste cazuri sunt destul de frecvente, în acest caz fiind vorba de intoleranțe, la persoane susceptibile (pseudoalergie).

Angioedemul indus de medicamente de tip AINS, AAS

Este un tip de AE întâlnit frecvent în practică.

Această categorie este prezentată separat, dar mecanismul poate fi unul din cele descrise în cele două paragrafe precedente.

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), de exemplu, diclofenac, ibuprofen, naproxen și aspirina (AAS) pot provoca nu rareori angioedem histaminergic fără anafilaxie, afectând cel mai frecvent zona periorbitală și facială, buzele, limba, cu sau fără urticarie.

În acest caz, arareori este implicat un mecanism mediat de IgE, cel mai frecvent fiind o reacție de intoleranță, mediată de mediatorii mastocitari, la indivizi cu susceptibilitate. În cazul intoleranței la AINS sau AAS se vorbește de o directă eliberare de mediatori din mastocite, adică fără implicare de IgE. Se numește și pseudoalergie sau hipersensibilitatea non-alergică.

Diagnosticul acestei condiții este dificil pentru că testele cutanate și serologia sunt negative.

AINS și AAS sunt cele mai frecvente cauze ale reacțiilor pseudoalergice. Deoarece acestea nu necesită sensibilizare la IgE, ele se pot manifesta la primul contact al organismului cu substanța declanșantă, iar reacția este dependentă de doză.

AINS de tip inhibitori selectivi de COX-2 sunt tolerați destul de bine de către pacienții care au suferit reacții de tip angioedem la AINS de tip COX-1 sau inhibitorii neselectivi ai COX. Astfel, în cazul de AE la AINS sau AAS se pot încerca paracetamolul sau medicamentele din categoria coxibe: celecoxib (celebrex), etoricoxib (arcoxia).

Angioedemul cronic idiopatic mediat de histamină

Angioedemul cronic idiopatic este un diagnostic folosit atunci când apar trei sau mai multe episoade de angioedem într-o perioadă de 1 an, cu o cauză nedeterminată.

Acest diagnostic poate fi stabilit atunci când datele de anamneză și diferitele analize, cum ar fi  testele pentru alergie sau pentru angioedemul ereditar, precum și alte investigații, nu au putut identifica o cauză.

Deși factorul cauzal rămâne nedeterminat, se știe că anumiți factori, ca stresul sau infecțiile pot fi elemente declanșatorii.

Manifestările se pot asemăna fie cu AE mediat de mastocite, fie cu cel mediat de bradikinină.

În general, acest tip de edem recidivant se asociază cu prurit și urticarie, deci cu o urticarie cronică idiopatică.

Urticaria cronică este o afecțiune a pielii caracterizată prin apariția unor umflături eritematoase, pruriginoase, care persistă sau se repetă mai mult de șase săptămâni. Afectează cel mai frecvent femeile de vârstă mijlocie și este asociat cu angioedem în până la 40% din cazuri. Angioedemul este considerat a fi cea mai severă manifestare clinică a acestei tulburări, fiind asociat cu un risc de deces.

Cauzele urticariei cronice sunt multiple și complexe.

Tulburările endocrine (tiroidiene), sindroamele paraneoplazice și afecțiunile autoimune sunt mai frecvent asociate cu urticaria cronică.

În aproximativ 70% din cazuri, este denumită urticarie cronică idiopatică (chronic idiopathic urticaria, CIU) deoarece nu poate fi identificată o cauză.

CIU a fost definită ca situația de a avea patru sau mai multe episoade de urticarie, care nu au fost declanșate de un factor extern cunoscut, pe o perioadă de cel puțin șase săptămâni.

Se afirmă că, în mod similar ca la CIU, 20-30% din AE cronic idiopatic se datorează unor fenomene autoimune în care se identifică anticorpi IgG împotriva FcεR1 (receptori cu înaltă afinitate pentru IgE) sau împotriva IgE.

AE cronic izolat idiopatic

Adeseori, angioedemul cronic idiopatic nu se asociază cu urticaria, ci este un AE izolat. În acest caz, se efectuează investigatiile de laborator ca pentru angioedemul ereditar (C4, cantitatea și funcția C1-INH).

Terapiile cu estrogeni (contraceptive orale, terapie de substituție hormonală) pot fi factori declanșatori în apariția de noi episoade de AE cronic idiopatic sau pot agrava intensitatea acestora, de aceea se întrerupe utilizarea lor.

Pană la apariția rezultatelor de la analize, precum și în cazul în care acestea indică valori normale, dacă angioedemul izolat idiopatic nu răspunde imediat la antihistaminicele H1, se pot încerca doze mari de antihistaminice H1 (până la de 4 ori mai mari) și adăugarea antagoniştilor H2.

Răspunsul pacientului la aceste terapii indică un proces mediat de histamină, deci se poate diagnostica un AE idiopatic histaminergic.

Ulterior, daca AE este în continuare rezistent la tratament, trebuie luat în considerare un ciclu terapeutic cu corticosteroizi orali. Angioedemul histaminergic răspunde în mod obișnuit la corticosteroizi, ceea ce poate fi o modalitate de diferențiere a aceastei afecțiuni de angioedemul mediat de bradikinină.

Dacă AE răspunde la tratamentul cu cortizoni, se poate adăuga tratamentul cu omalizumab, deoarece s-a raportat că este eficient.

La pacienții cu angioedem cu etiopatogenie incertă și rezistență la aceste tratamente se stabilește diagnosticul de AE non-histaminergic idiopatic și trebuie luat în considerare screeningul genetic pentru mutațiile factorului XII (angioedem ereditar tip III). Denumirea “non-histaminergic” nu reprezintă faptul că este un mecanism mediat de bradikinină, ci că mecanismul este neclar și este posibil să existe și alti mediatori implicați.

Angioedemul din afecțiuni tiroidiene

Diferite studii au formulat următoarele observații:

• autoimunitatea tiroidiană (autoimmune thyroid disease, ATD) a fost raportată ca fiind asociată cu urticaria cronică idiopatică (CIU) și/sau angioedem. Multe studii indică o prevalență crescută a autoanticorpilor tiroidieni și a profilului de hormoni tiroidieni tulburați la pacienții cu CIU;
• dintr-un grup de 624 de pacienți cu CIU și angioedem, 90 de pacienți (16%) au avut dovezi de ATD asociată; conștientizarea asociației a dus la identificarea bolii tiroidiene nediagnosticate anterior și autorii au emis ipoteza că un subgrup de CIU și angioedem ar putea fi o boală autoimună;
• o evaluare a fost că aproximativ 5-34% dintre pacienții cu CIU au ATD și alți 5-10% au boală tiroidiană dovedită clinic sau biochimic;
• s-a observat că ATD, în special boala Hashimoto și, într-o măsură mai mică, boala Graves, au o asociere puternică cu urticaria și angioedemul;
• boala Hashimoto a fost diagnosticată la până la 30% dintre pacienții cu urticarie cronică, conform cu datele din literatură;
• pacienții cu urticarie cronică și antecedente familiale de boală tiroidiană pot prezenta un risc mai mare pentru tiroidita Hashimoto;
• rata bolii Graves la pacienții cu urticarie cronică și angioedem este de 0,5–2%;
• fiziopatologia asocierii CIU cu ATD nu este bine înțeleasă, dar se pare că anticorpii anti-tiroidieni nu sunt direct responsabili pentru leziunile cutanate observate la pacienți și servesc doar ca indicator al autoimunității;
• Conceptul de urticarie cronică autoimună a evoluat în ultimul timp pe măsură ce s-au acumulat dovezi pentru autoanticorpii care duc la eliberare de histamină: aceștia sunt anticorpi IgG circulanți împotriva FcεR1 (receptorul de mare afinitate pentru IgE), și, mai rar, împotriva IgE. Acești autoanticorpi ar conduce la activarea mastocitelor și bazofilelor, cu eliberare de histamină.

Alte mecanisme discutate:

• hipertiroidismul ar putea duce la urticarie cronică prin activarea kininelor
• un răspuns inflamator la nivelul tiroidei ar duce la o stare inflamatorie generalizată, scăzând pragul mastocitelor la alți stimuli;
• TSH și anti-TPO (anti-tiroperoxidază) ar trebui evaluate pentru diagnosticul și tratamentul pacienților cu urticarie sau angioedem cronic;
• un studiu a cercetat ATD ca factor de risc pentru angioedem la pacienții cu CIU și a arătat că pacienții cu CIU și ATD au prezentat un risc mai mare de angioedem, care este o prezentare clinică mai severă a CIU. Studiul a testat prezența autoanticorpilor anti-TPO și anti-tiroglobulină (anti-TG). De aceea se precizeaza că ar trebui acordată o atenție mai mare pacienților care prezintă o asociere a CIU cu ATD, în ceea ce privește riscul de angioedem, care este o formă mai severă de urticarie, necesitând uneori tratament de urgență.
• la pacienții cu angioedem ereditar prevalență ATD este mai ridicată;
• administrarea de hormon tiroidian (împreună cu un antihistaminic) ar putea avea un rol în atenuarea mai rapida a urticariei cronice și/sau angioedemului, pentru pacienții pozitivi pentru autoanticorpi tiroidieni, decât administrarea doar a antihistaminicului;
• un studiu a evidențiat și asocierea dintre un caz de angioedem idiopatic recidivant  izolat (fără urticarie) și ATD: pacientul a fost diagnosticat cu boala Graves și a suferit ablație tiroidiană cu iod radioactiv. A mai avut un episod suplimentar de angioedem după ablație, înainte de a obține remiterea biochimică a bolii Graves. În următoarele 18 luni, nu a mai avut episoade de angioedem. Acest caz nu stabilește cauzalitate între boala Graves și angioedemul fără urticarie, dar a descris o posibilă corelație si arată că atunci când se întâlnește un angioedem izolat, care nu este explicat de etiologiile tipice sau care nu răspunde la terapie, screening-ul tiroidian poate fi justificat;
• un alt studiu a prezentat un caz de angioedem fără urticarie indus de hipotiroidism, evidențiind că ATD și testarea TSH ar trebui luate în considerare la pacienții cu o sursă necunoscută de angioedem.

Toate aceste studii, care arată că angioedemele, în unele cazuri, sunt legate de afecțiuni tiroidiene, duc și la dificultăți de diagnostic diferențial ale acestor angioedeme cu alte tipuri de edeme care sunt legate de afecțiuni tiroidiene:

• edeme palpebrale sunt descrise în boli tiroidiene asociate cu hipo- sau cu hipertiroidie
• mixedemul, care este observat mai des în hipotiroidism, dar poate fi întâlnit și la pacienți cu boala Graves
• angioedemul se află printre reacțiile nedorite posibile ale unor medicamente de substituție hormonală în hipotiroidism, ca Euthyrox, Synthroid, Unithroid (Drugs.com), edemele apărând mai ales în regiunea fetei, pleoapelor, buzelor, limbii, faringelui.

Angioedeme mediate debradikinină

AE mediat de bradikinină este un tip de AE care se manifestă mai rar decât cel mediat de histamină, dar care este tot la fel de semnificativ, deoarece și acesta poate afecta căile respiratorii.

De obicei, mastocitele nu sunt implicate în acest tip de angioedem. Prin urmare, pruritul și urticaria sunt absente, iar pielea, la suprafață, poate părea aproape normală. De asemenea, lipsesc și alte simptome care pot să apară prin mecanism histaminergic (înroșirea feței, rinoree, lăcrimare și altele).

De asemenea, medicamentele folosite în AE de tip alergic (antihistaminicele, corticoizii), sunt eficiente puțin sau deloc în acest tip de AE, chiar în cazul utilizării unor doze mai mari. Despre adrenalină se spune că poate aduce un beneficiu modest, dar trecător.

Comun pentru toate cazurile de AE mediat de bradikinină este cantitatea crescută de bradikinină. Aceasta poate rezulta din supraproducția sau din inhibarea degradării bradikininei.

Vasodilatația si creșterea permeabilității vasculare, cauzate de bradikinină, explică formarea edemului.

Pentru acest caz, prevenirea producției de bradikinină sau reducerea efectului acesteia este scopul tratamentului.

Prin angioedem izolat se întelege un angioedem care nu este însoțit de urticarie. Astfel, AE mediat de bradikinină este un AE izolat.

Totuși, nu toate cazurile de AE izolat sunt mediate de bradikinină, ci poate exista și un AE mediat de histamină, dar fără să prezinte și urticarie.

AE mediate de bradikinină necesită medicamente care nu sunt larg cunoscute sau disponibile, de aceea persoanele afectate de AE recurent mediat de bradikinină ar trebui să poarte mereu cu ei un document medical referitor la afecțiune (și la eventuale alergii cunoscute), precum și informații despre medicamentele de prim ajutor corespunzătoare tipului de AE de care suferă, cu indicații clare de folosire a lor și, dacă este posibil, să aibă la sine medicamentele respective.

De asemenea, persoanele care au prezentat, la un anumit moment, un AE mediat de bradikinină ar trebui să evite toate medicamentele care sunt cunoscute că pot declanșa un AE mediat de bradikinină.

Angioedemul ereditar

• Tipul I: cantitatea C1-INH este scăzută
• Tipul II: funcția C1-INH este scăzută
• Tipul III (n-C1-INH-HEA): cantitatea și funcția C1-INH sunt normale

Angioedemul ereditar (hereditary angioedema HAE) reprezintă circa 6% din cazurile de AE.

Este o afecțiune genetică rară.

Tipurile I și II sunt cauzate de mutații ale genei SERPING1 de pe cromozomul 11, care codifică proteina C1 inhibitor (C1-INH, C1 esteraza).

Dintre aceste cazuri, 75% sunt moștenite genetic, prin transmitere autosomal dominantă, fiind necesar ca unul dintre părinți să fie afectat. Atât băieții, cât și fetele pot moșteni afecțiunea. În cazul transmiterii genetice, anamneza familială este adesea pozitivă pentru cazuri similare, simptome asemănătoare fiind întâlnite și la alte rude apropiate.

Restul de 25% cazuri se datorează unor mutații nou apărute la nivelul genei C1-INH. Acesti pacienți nu au antecedente familiale de boală.

Defectul genetic are consecințe diferite în aceste 2 tipuri:

Tipul I (85% din cazuri): cantitatea C1-INH este scăzută (există o cantitate scăzută a acestei proteine în sânge)

Tipul II (15% din cazuri): cantitatea C1-INH este normală (sau chiar crescută), dar funcția (activitatea) C1-INH este scăzută.

Tipul III de HAE se numește “n-C1-INH-HAE” și este foarte rar întâlnit:  cantitatea și funcția C1-INH sunt genetic normale, dar boala se datorează unei mutații în gena care codifică factorul XII de coagulare (cu transmitere autosomal dominantă și penetranța scăzută) sau unor mutații ale altor gene implicate în funcționarea bradikininei:

• gena plasminogenului
• gena angiopetinei-1
• gena kininogen-1
• gena mioferlinei
• gena glucozaminei 3-o-sulfotransferazei 6.

În continuare, datele de mai jos se referă la tipurile I și II de HAE, deoarece tipul III, fiind rar, este mai putin studiat.

Manifestările sunt similare pentru tipurile I și II și debuteaza cel mai adesea în jurul vârstei de 10-20 de ani. Simptomele pot debuta și la vârste mai mici în copilărie, iar apoi se agravează în timpul pubertății.

Este descris în literatură chiar și un caz la care prima manifestare a avut loc la vârsta de 54 de ani.

Manifestările clinice includ episoade repetitive de angioedeme ale pielii sau ale mucoaselor, care apar deodată, aparent fără un factor declanșator ce poate fi identificat, dar pot exista și triggeri cunoscuți. În cadrul unui episod acut dezvoltarea unui edem se face în câteva ore sau o zi.

Edemele pot avea diferite grade de gravitate.

Dacă nu se aplica un tratament, ele durează în general 2-5 zile.

Diferitele episoade edematoase apar cu frecvențe diferite între persoanele afectate și variază de la mai multe atacuri angioedematoase pe săptămână la unul sau două episoade de HAE pe an.

Majoritatea pacienților au în medie un episod pe lună.

Un studiu a arătat că HAE afectează femeile mai grav decât bărbații.

Edemele se localizează la nivelul feței, buzelor, limbii, dar poate fi afectată și pielea extremităților (palme și labele picioarelor), a regiunii genitale sau a altor regiuni ale corpului.

Aceste edeme nu se însoțesc niciodată de prurit sau erupție pe piele.

Pacienții pot dezvolta un simptom prodromal, sub forma eritemului marginat (erupție cutanată eritematoasă, dar nepruriginoasă) care apare în principal pe suprafața trunchiului și pe membre.

Dupa unii autori, edemul din HAE afectează cel mai frecvent extremitățile și tractul gastrointestinal, fiecare reprezentând aproximativ 50% din toate episoadele.

Studiile au arătat că în 14-29% din toate umflăturile faciale la pacienții cu HAE, laringele este și el afectat – fie simultan, fie în următoarele 24 de ore.

Alte date arată că până la 50% dintre pacienții cu HAE vor prezenta un episod de edem la nivelul căilor respiratorii, la un moment dat în timpul vieții, care poate pune viața în pericol. Edemul poate fi astfel sever și este posibilă agravarea rapidă a edemului la nivelul căilor respiratorii, ceea ce poate duce la complicații amenințătoare de viață.

O particularitate este că edemele din HAE se pot localiza și la nivelul tractului digestiv. Aici manifestările constau în episoade de dureri abdominale, cu sau fără greață, vărsături sau diaree, care pot dura în medie una până la cinci zile, se pot însoți de leucocitoză și pot necesita spitalizare pentru calmarea durerii și pentru hidratare.

Intensitatea episoadelor este variabilă, existând și forme foarte intense, care mimează abdomenul acut.

Majoritatea pacienților identifică un potențial declanșator, astfel, episoadele edematoase, cu diferite localizări, pot fi declanșate de triggeri ca:

• stresul, chiar și emoțiile pozitive puternice
• oboseala
• infecțiile
• ciclul menstrual, sarcina, medicamentele care conțin estrogeni
• medicamentele antihipertensive de tip inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
• exercițiile fizice intense
• rănile, traumatismele, uneori chiar și cele minore
• procedurile stomatologice, intubarea
• consumul de alcool.

Cu toate acestea, nu se pot prevedea episoadele de AE și nici intensitatea lor.

De remarcat că pacienții cu HAE au o prevalență mai ridicată a unor afecțiuni ca tiroidita, boli inflamatorii intestinale, glomerulonefrita, boli autoimune ca LES, ATD.

Administrarea de IECA sau de sartani poate demasca un HAE până atunci nemanifest.

HAE este o afecțiune severă deoarece episoadele acute pot duce la obstrucția căilor respiratorii. Alte complicații severe posibile în HAE sunt pancreatita, precum și manifestările care mimează abdomenul acut, care pot implica efectuarea de laparatomii care nu identifică vreo patologie.

Mecanismul din HAE

HAE este o formă de angioedem non-histaminic, în care este afectată genetic enzima numita C1-esterază (C1 inhibitor sau C1-INH), care inhibă sinteza bradikininei. Ca urmare, va apărea un exces de bradikinină. Aceasta actionează asupra receptorilor de bradikinină 2, cu efect vasodilatator și de creștere a permeabilității vasculare, ceea ce duce la formarea de edem.

Manifestările din HAE tip III

Această formă de HAE prezintă un istoric familial de AE și se manifestă mai mult la femei, care prezintă episoade repetate de edeme faciale, mai ales în legătură cu sarcina, menstruația, ovulația sau cu consumul de medicamente care conțin estrogeni.

Diagnosticul HAE, toate formele

HAE este o boală rară, ceea ce duce adesea la întârzierea diagnosticului.

Cazuri în care diagnosticul este mai dificil sunt, de exemplu, situațiile în care antecedentele familiale sunt necunoscute sau manifestările bolii sunt doar gastrointestinale, fără implicare cutanată.

Anamneza familială, din care reiese că mai mulți membrii ai familiei s-au confruntat cu episoade repetitive de sufocare, dureri abdominale de cauză neprecizată sau chiar cazuri de deces prin sufocare, este de mare importanță.

De asemenea, debutul în copilarie al simptomelor oferă un indiciu semnificativ.

Diagnosticul  de certitudine este sprijinit de analizele de laborator, care se pot realiza imediat după un episod.

Pe lângă determinarea C1-INH, cantitativ și ca funcție (activitate), se mai determină valorile complementului: C2, C4. În timpul episoadelor acute, proteinele complementului C4 și C2 sunt consumate, ducând astfel la niveluri scăzute.

Un nivel C4 sub 50% sugerează diagnosticul. Un nivel normal de C4 în timpul unui episod acut exclude HAE.

Un C4 foarte scăzut, chiar și în intervalul dintre episoade, este asociat cu HAE și, prin urmare, poate fi un test de screening pentru deficiența de C1-INH, astfel, se poate efectua doar această determinare și, dacă nivelurile de C4 sunt scăzute, se efectuează apoi măsurarea cantitativă și funcțională a C1-INH.

HAE tip I: cantitatea C1-INH foarte scăzută, activitatea C1-INH scăzută, nivelele de C2, C4 scăzute.

Valorea normală pentru cantitatea C1-INH este 25–45 mg/dl. Un nivel foarte scăzut, sub 12 mg/dl, sugerează HEA de tip I.

HAE tip II: cantitatea de proteină C1-INH normală sau ridicată, funcția C1-INH și nivelele de C2, C4 scăzute.

Testul pentru activitatea C1-INH indică o funcție deficitară, proteina fiind disfuncțională.

Valorea normală pentru activitatea C1-INH este 70-130%. Un nivel foarte scăzut, sub 40%, sugerează HAE de tip II.

Se recomandă repetarea acestor investigații, dacă este posibil, chiar în timpul episoadelor acute, pentru confirmarea rezultatelor, mai ales dacă valorile au ieșit normale.

Examenul de laborator pentru C50 este, de asemenea, de folos pentru un diagnostic sigur, deoarece acesta poate fi scăzut în cazul HAE.

Valorile C1q și C3c sunt normale în HAE, dar scăzute în deficitul dobândit de C1-INH.

Rareori sunt necesare investigații genetice.

La pacienții fără antecedente familiale de HAE, se poate face testarea genetică a genei SERPING1, pentru confirmarea diagnosticului și diferențierea HAE de tip I sau II. Deoarece nu toate HAE sunt transmise ereditar, fiind mutații spontane, trebuie testate genetic cazurile de AE fără urticarie, care nu au antecedente familiale.

HAE tip III: valorile C1-INH sunt normale, în ceea ce privește cantitatea și funcția, iar valorile C2, C4 sunt, de asemenea, normale. Diagnosticul de certitudine se realizează prin analiza genetică. PTT nu este prelungit, ci chiar scurtat.

Diagnostic diferențial

Când valorile C1-INH sunt normale, în cantitate și funcție, iar C4 este, de asemenea, normală, trebuie făcută diferența între HAE tip III cu AE histaminergic sau cel mediat de bradikinină (BK), dar din alte cauze decât cele genetice (AE indus de medicamente sau idiopatic).

Tratamentul HAE

Acest tratament are 3 scopuri:

• tratamentul episodului acut
• profilaxia pe termen scurt
• profilaxia pe termen îndelungat.

Edemele din HAE nu cedează la administrarea de antihistaminice, cortizoni, adrenalină sau anticorpul monoclonal care leagă IgE (Omalizumab).

Tratamentul HAE se concentrează pe corectarea echilibrului dintre generarea și degradarea BK sau prin inhibarea efectelor mediate de BK asupra receptorilor B2. Atunci cand diagnosticul de HAE este nesigur, dar angioedemul dispare la administrarea unui medicament din această categorie, se obține o probă terapeutică și devine un argument în plus pentru susținerea diagnosticului.

Pentru edemele induse de BK sunt disponibile mai multe clase de medicamente:

• inhibitori de esterază C1 (C1-INH), de 2 feluri:
  produse care sunt derivate din plasma umană: Berinert (intravenos), Cinryze (intravenos), Haegarda (subcutanat)
  C1-INH recombinat: Ruconest, intravenos
• antagoniști sintetici ai receptorilor B2 de BK: Icatibant (Firazyr), subcutanat
• inhibitori ai kalikreinei plasmatice:
  Ecallantide (Kalbitor), subcutanat
  Berotralstat (Orladeyo), singura terapie orală
  anticorpul monoclonal împotriva kalikreinei: Lanadelumab (Takhzyro), subcutanat
• alte tratamente.

Tratamentul HAE tip I si II

Tratamentul episodului acut se poate face cu unul dintre următoarele medicamente:

• concentrate de C1-INH (Berinert, Cinryze, Ruconest)
• Icatibant (Firazyr)
• Ecallantide (Kalbitor)

Concentratele de C1-INH se pot administra și la copii.

La pacientele cu HAE, în timpul sarcinii, se poate administra Berinert. De asemenea, Icatibant poate fi utilizat deoarece este sigur, fără efecte adverse materne și fetale.

De menționat și tratamentul cu plasmă proaspăt congelată (FFP), deoarece conține C1-INH. FFP nu este lipsit de riscuri, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate și transmiterea agenților patogeni din sânge, de exemplu virusuri hepatitice (HBV, HCV) sau HIV, necesitând monitorizare. De asemenea, pentru FFP este descris un risc potențial de agravare a AE.

Profilaxia pe termen scurt se referă la terapia care poate fi administrată pacientului, atunci când este cunoscut faptul că urmează să fie expus la factori predispozanți pentru declanșarea unui nou episod de AE, asa cum sunt intervențiile stomatologice (cum sunt extracții dentare), operațiile în zona gurii și gâtului și intervențiile chirurgicale care necesită intubare pentru narcoză.

Această profilaxie este necesară în perioada perioperatorie deoarece în acest interval sunt prezenți factori multipli care pot predispune pacientul la un nou episod de AE: medicamentele utilizate, ușoarele traumatisme bucale (prin instrumentarea căilor respiratorii), stresul și procedurile chirurgicale, în sine, dacă au loc la nivelul căilor respiratorii.

Cu utilizare profilactică, cand urmează expunerea la astfel de triggeri, este administrarea de concentrate de C1-INH nanofiltrat derivat din plasmă (Berinert sau Cynrize) sau recombinat (Ruconest), cu câteva ore înainte de procedură.

Studiile pentru profilaxie au arătat că Lanadelumab (Takhzyro), are, de asemenea, rezultate foarte bune.

FFP poate fi administrată, la fel, cu ceva timp înainte de procedură, dar plasma este o opțiune mai puțin dorită din cauza efectelor nedorite posibile.

Atunci când se consideră că pacientul are un risc scăzut pentru a dezvolta angioedem și procedura chirurgicală nu necesită manipularea căilor respiratorii, este posibil ca să nu fie administrate medicamente profilactice, dar să se aibă la îndemană medicamentele necesare, pentru cazul apariției unui episod de AE.

De asemenea, dacă este posibil, se pot alege tehnici de anestezie care pot reduce riscul de a declanșa un angioedem în perioada perioperatorie, de exemplu, se evită instrumentarea căilor aeriene.

Profilaxia pe termen îndelungat se poate face cu unul dintre următoarele medicamente:

• concentrate de C1-INH (Berinert, Cinryze)
• Berotralstat (Orladeyo)
• Lanadelumab (Takhzyro).

Datele de literatură menționează și alte tratamente care pot fi folosite în prevenirea episoadelor, dar acestea au eficiența nesigură și reacții adverse semnificative:

• acidul tranexamic
• androgenii anabolizanți, cum ar fi danazolul și stanozololul, utilizați deoarece ar mări sinteza de inhibitor C1 esterază în ficat sau inhibă semnalizarea bradikininei
• progestative.

De precizat că inhibitorii C1 sunt utilizați și în tratamentul acut al pancreatitei asociate HAE.

Tratamentul HAE tip III

În acest caz se recomandă, în primul rând, întreruperea eventualilor factori declanșatori ai acestui tip de AE, adică mai ales medicamentele care conțin estrogeni, dar și alte medicamente implicate în AE mediat de BK, precum IECA.

HAE tip III, fiind o afecțiune foarte rară, este mai puțin bine cercetată, de aceea pacienții sunt adesea tratați în mod similar ca pentru tipurile I și II.

În cazul subtipului de HAE tip III, datorat unor mutații ale genei FXII, sunt descrise următoarele terapii:

• pentru tratamentul episodului acut: inhibitor C1 derivat din plasmă
• pentru profilaxia pe termen lung: C1-INH, Berotralstat, Lanadelumab .

Acidul tranexamic, progesteronul și androgenii sunt, de asemenea, listați printre medicamentele profilactice, dar cu eficiență nesigură.

Precauții

Persoanele afectate de HAE trebuie să evite medicamentele care sunt cunoscute că pot declanșa angioedeme: IECA, sartani, estrogeni (contraceptive, terapie de substituție hormonală), inhibitorii DPP-4.

La pacientele cu HEA sarcina trebuie urmărită îndeaproape.

Cunoscut fiind faptul că pacienții cu HAE pot prezenta episoade abdominale, în cazul în care, după administrarea tratamentului specific HAE, nu se obține remiterea durerilor abdominale, trebuie luate în considerare, ca etiologie a durerilor, cauzele generale ale abdomenului acut.

Atunci când se confirmă un caz de HAE, se recomandă testarea și celorlalți membrii ai familiei, care ar putea avea același defect genetic.

Angioedemul dobândit, cudeficit dobândit de C1-INH

•  prin consum de C1-INH
• datorită autoanticorpilor împotriva C1-INH

Angioedemul dobândit (acquired angioedema, AAE) sau deficitul dobândit de C1-INH este o formă de AE mai rară decât HAE și se datorează, de asemenea, unei producții excesive de bradikinină, ceea ce are efect vasoactiv.

În general, debutul manifestărilor din AAE are loc, cel mai adesea, după vârsta de 40 de ani și nu este asociat cu antecedente familiale similare.

AAE se produce prin același mecanism ca HAE, datorat deficitului de C1-INH, de aceea prezintă manifestări similare, dar formele sunt mai ușoare.

În AAE nu sunt prezente modificări genetice, ci deficitul de C1-INH apare prin două mecanisme posibile:

• deficiența dobândită de C1-INH prin consumul crescut de C1-INH de către complexele imune în anumite stări de boală
• deficiența dobândită de C1-INH datorată autoanticorpilor anti-C1-INH, care inactivează C1-INH.

Astfel, AAE poate să apară în leucemii sau limfoame cu celule B, gamapatii monoclonale, limfom Hodgkin, leucemia limfatică cronică, macroglobulinemia Waldenström, mieloame, mielofibroză, crioglobulinemie. Mai rar apare în adenocarcinom digestiv, carcinom mamar, lupus eritematos diseminat, vasculita Churg-Strauss sau afecțiuni în care apar anticorpi antifosfolipidici.

A mai fost semnalată AAE și în infecția cu Helicobacter pylori sau cu Echinococcus granulosus, în hepatita B, pancreatita, xantoame plane.

Un studiu a raportat că 33% dintre pacienții cu AAE au avut sau ar dezvolta limfom non-Hodgkin până la 7 ani mai târziu.

Foarte important de remarcat este că AAE ce apare în boli limfo-proliferative poate fi  prima manifestare a acestor afecțiuni.

Diagnostic

HAE și AAE prezintă simptome similare, de aceea, anamneza detaliată și testele de laborator sunt de bază, pentru a face distincția între cele două variante. Vârsta de debut a simptomelor oferă un indiciu semnificativ, precum și anamneza familială.

Diagnosticul de laborator se bazează pe următoarele analize de laborator:

• C1 inhibitor esteraza, dozare proteină și activitate
• C1 (C1q, C1r, C1s)
• C2
• C4
• autoanticorpi împotriva C1-INH.

În AAE se găsesc valori foarte reduse ale C1-INH, în cantitate și funcție și o concentrație redusă a factorilor complementului C2, C4 și C1q.

Valoarea C3 a complementului poate fi, de asemenea, scăzută în AAE.

Tratamentul bolii de bază duce în general la regresia angioedemului, astfel, majoritatea cazurilor răspund la imunochimioterapie.

Când boala de bază nu a fost identificată, se poate aplica tratamentul off-label ca pentru HAE: tratamentul episoadelor acute cu Icatibant sau concentrat de inhibitor C1 derivat din plasmă.

Datele despre profilaxie menționează tratamentul cu acid tranexamic, rituximab.

În mod asemănător ca în HAE, persoanele afectate trebuie să evite medicamentele cu estrogeni, precum și alte medicamente cunoscute că pot induce AE mediat de bradikinină.

Angioedeme induse de medicamente: IECA, sartani, aliskiren, t-PA, estrogeni și altele

Cu excepția AE indus de IECA, AE mediat de bradikinină și indus de medicamente este rar, dar, deoarece poate afecta și căile respiratorii este important să fie avut în vedere, pentru a fi evitat sau rapid diagnosticat.

Cel mai adesea, acest edem apare după prima administrare a medicamentului respectiv, dar este posibilă și apariția AE după luni și ani de utilizare fără probleme a medicamentului.

AE provocat de medicamente se manifestă, cel mai adesea, la nivelul feței, putând afecta buzele, limba, glota și se poate extinde până la căile respiratorii superioare, cu risc de asfixie.

Acest edem nu se însoțește de mâncărimi sau erupție cutanată, deoarece nu este un angioedem produs prin mecanism histaminic.

În comparație cu HAE și AAE, în care mecanismul este o producție excesivă de bradikinină,  în acest tip de edem este afectată metabolizarea bradikininei, adică transformarea acesteia în fragmente inactive. Acest lucru duce la acumularea bradikininei, cu efectele specifice de vasodilatație și creștere a permeabilității vasculare.

Nu există un examen specific de laborator care poate confirma acest tip de AE.

Atunci când este suspicionat, este necesară întreruperea imediată a medicamentului implicat și evitarea factorilor de risc cunoscuți în apariția unui angioedem, prezentați la paragraful despre HAE. Se va prescrie un medicament alternativ în locul medicamentului care a indus apariția AE.

Acest tip de angioedem nu are un tratament anume recomandat prin linii directive și, în general, nu răspunde la antialergice sau cortizoni.

Se poate încerca terapia off-label cu antihistaminice și corticoizi, precum și terapia din episoadele acute din HAE.

Medicamente cunoscute că ar putea fi implicate în apariția unui AE mediat de bradikinină sunt:

• inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)
• blocantii receptorului angiotensinei II (sartani)
• inhibitorii direcți ai reninei (aliskiren)
• activatorul tisular de plasminogen (tPA)
• medicamente care conțin estrogeni (contraceptive, medicamente de substituție hormonală cu estrogeni)
• inhibitorii de neprilysin (sacubitril)
• inhibitorii de encefalinază (racecadotril)
• inhibitorii dipeptidil peptidazei-4 (inhibitori DPP-4 sau gliptine)
• inhibitorii mTOR (sirolimus, everolimus)

Angioedem indus de medicamente: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

Cel mai frecvent AE indus de bradikinină, prin intermediul unor medicamente, se datorează terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, care sunt medicamente foarte folosite în tratamentul hipertensiunii arteriale și insuficienței cardiace. IECA sunt medicamente ale căror nume se termină în “-pril”, de exemplu: ramipril, enalapril, captopril, lisinopril.

AE indus de IECA este cel mai cunoscut AE provocat de medicamente.

Un studiu multicentric din SUA a arătat că, din toate cazurile de AE prezentate la urgențe, 30% au fost declanșate de IECA.

În literatura medicală se afirmă că AE indus de IECA apare la 0,1-2,5% sau chiar mai mult din persoanele care urmează un tratament cu IECA.

Faptul că doar un mic procent dintre cei care iau un IECA dezvoltă AE sugerează că există și alți factori implicați.

AE poate apărea după orice medicament din aceasta clasă și nu este dependent de doza de medicament.

AE asociat cu IECA apare uneori imediat, în primele săptămâni de utilizare a medicamentului (la 35% din cazuri, după unele date), dar în 40% din cazuri apare după o perioadă îndelungată, chiar de ani de zile, în care medicamentul IECA a fost utilizat fără probleme (de exemplu, este raportat chiar și un timp de latență de 13 ani de tratament cu IECA, până la prima manifestare a AE).

Sexul feminin și fumatul sunt identificate ca fiind factori de risc în apariția unui AE asociat IECA.

Deși nu există o predilecție clară de rasă, se pare că persoanele afro-americane au un risc mai mare de AE în timpul tratamentului cu un IECA.

De asemenea, se pare că AE declanșat de IECA este mai frecvent la cei care au în antecedente alergii, urticarie, astm, angioedeme.

Alt factor care crește riscul de apariție a AE indus de IECA este consumul concomitent de medicamente care pot fi implicate, ele însele, în apariția unui AE, cum ar fi: medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, aspirina, estrogenii, fibrinoliticele, inhibitorii DPP-4, inhibitorii mTor.

Manifestări

În mod tipic, AE indus de IECA se localizează la nivelul feței, buzelor, obrajilor, limbii. În rare cazuri se extinde spre faringe și laringe.

În cazuri rare, poate apărea implicarea viscerelor abdominale, ducând la dureri abdominale bruște, greață, vărsături și diaree.

Un studiu a indicat că edemul a fost prezent cel mai des la nivelul limbii, comparativ cu AE indus de sartani sau aliskiren, când localizarea cea mai frecventă a fost întâlnită la nivelul feței, ochilor, pleoapelor.

Ca și în alte AE mediate de bradikinină edemul nu este asociat, în general, cu mâncărime sau erupție cutanată urticariană. De asemenea, în multe cazuri de AE indus de IECA la pacienți care au primit concomitent și tratament cu fibrinolitice tPA sau tratament cu mTORi, nu au fost menționate manifestări de prurit și/sau urticarie.

În comparație cu AE induse de sartani și aliskiren, AE indus de IECA au fost mai adesea desemnate ca fiind mai prelungite și mai severe, cu posibilitatea de a pune viața în pericol.

Dacă este recurent, acest AE poate fi intermitent, în ciuda terapiei regulate zilnice cu IECA, ceea ce face diagnosticarea mai dificilă.

Mecanism

Deoarece una din acțiunile enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) este aceea de a metaboliza bradikinina în fragmente inactive, medicamentele IECA, care inhibă ACE, duc implicit la o acumulare a bradikininei.

ACE este una din enzimele cele mai importante în inactivarea bradikininei.

Diagnostic

Când tratamentul cu IECA a fost urmat mai mulți ani fără reacții colaterale, este mai dificil de a atribui acestui tratament cauza edemului. Cu toate acestea, la fiecare edem acut în zona orală, acest efect negativ potențial al IECA trebuie avut în vedere.

Chiar dacă există o asociere clară între administrarea unui IECA și apariția AE, este necesar să se determine concentrația și funcția C1-INH și a factorului complement C4, pentru a exclude ca IECA, în aceste cazuri, să acționeze doar ca declanșator al manifestării unui angioedem ereditar subiacent. În AE indus de IECA valorile C1 și C4 ale complementului în ser sunt normale.

Trebuie observat că, în cadrul bolilor țintă pentru care se administrează IECA, cum ar fi de exemplu, insuficiența cardiacă, pot fi prezente edemele, de exemplu edeme periferice, ca manifestare a bolii. În AE indus de IECA au fost mai rar întâlnite edeme periferice.

Un nou studiu prezintă monitorizarea 6-ceto-prostaglandinei F1 alfa (6-ceto-PGF1α), ca potențial marker sanguin de evaluare a riscului de dezvoltare a AE indus de IECA.

Tratament

Prima măsură terapeutică este suspendarea tratamentului cu medicamentul din clasa IECA.

Simptomele se rezolvă de obicei la aproximativ 24 până la 48 de ore după întreruperea tratamentului.

În unele cazuri, întreruperea IECA nu duce la rapida dispariție a edemului.

Este puțin probabil ca terapiile comune pentru etiologia histaminergică (antagonişti H1, corticosteroizi, adrenalină) sa fie de ajutor, deoarece etiologia episodului este dereglarea bradikininei.

Terapile noi apărute, pentru episoadele acute de HAE (AE de tip non-histaminic) pot fi de ajutor în AE asociat IECA.

Astfel, dacă simptomele nu se rezolvă, sunt severe sau se agravează, se poate administra inhibitorul C1 purificat derivat din sânge uman sau Ecallantide.

Un studiu a arătat că tratamentul acut al AE indus de IECA cu Icatibant, antagonistul specific BR2, este semnificativ superior tratamentului intravenos cu un antihistaminic și glucocorticoid. Totuși, acest tratament, pentru această indicație, este posibil numai off-label, în unele țări.

Unele articole prezintă plasma proaspăt congelată (FFP) cu potențial beneficiu pentru persoanele care reacționează cu AE la un IECA, dar aici trebuie luate în considerare și posibile efecte nedorite ale FFP.

Un alt studiu a analizat un număr mare de cazuri de AE induse de IECA prezentate la urgențe, în Germania, pentru o perioadă destul de lungă de timp. Majoritatea pacienților au fost tratați cu antihistaminice și/sau cortizoni, dar acestea nu au condus la nicio ameliorare în aproape jumătate din cazurile validate de angioedem IECA. Inhibitorii C1-esterazei și Icatibant au fost administrați în mai multe cazuri și într-un caz s-a administrat suplimentar plasmă proaspătă congelată, iar aceste tratamente au condus la o regresie rapidă a simptomelor la toți pacienții.

În cazurile grave de AE indus de IECA, când sunt obstruate căile respiratorii, se recurge la intubare sau tracheotomie.

Alte precizări:

• Existența acestui tip de complicație, în cadrul tratamentelor cu IECA, face necesar ca, la prescrierea pentru prima dată a unui medicament din această clasă, să fie informat pacientul despre riscul existent și despre necesitatea de a se prezenta de urgență la medic, în cazul apariției de edeme.
• IECA sunt de evitat la persoanele care au în antecedente AE, de orice tip, dar în special la cei care au avut AE mediate de bradikinină sau AE idiopatice.
• Când ACE este blocată de către IECA, bradikinina poate fi degradată de enzime alternative, cum ar fi DPP-4 și/sau neprilizină.

Utilizarea concomitentă a IECA cu inhibitorii DPP-4 (gliptine), care sunt medicamente folosite în diabetul zaharat, trebuie monitorizată îndeaproape, deoarece DPP-4 este, de asemenea, o enzimă majoră în calea de degradare a bradikininei, ca și ACE.

Inhibitorii de neprilizină (de exemplu, sacubitril) pot crește, de asemenea, semnificativ, probabilitatea de AE atunci când sunt combinați cu IECA.

• Datele existente nu sunt concludente, dacă sartanii sau aliskirenul ar putea fi utilizați ca tratament alternativ, în loc de IECA, după apariția AE asociat IECA, dar ar putea fi mai prudent să fie evitați.
• Este descris un risc de AE recidivant chiar și după întreruperea tratamentului cu IECA, de-a lungul unei perioade care poate dura câteva săptămâni sau ani. Astfel, un studiu indică faptul că 46% dintre pacienți au avut recurența simptomelor de AE, mai ales în prima lună, după sistarea IECA.

Angioedeme induse de medicamente:

• blocanții receptorului angiotensinei II (sartani)

• inhibitorii direcți ai reninei (aliskiren)

Sartanii și aliskirenul sunt medicamente folosite în tratamentul hipertensiunii arteriale, mai ales sartanii fiind medicamente foarte mult utilizate.

Angioedemul, ca efect nedorit al sartanilor, afectează aproape exclusiv zona capului și gâtului, în ordine descrescătoare ca frecvență: limba, buzele, faringele, laringele.

În AE indus de sartani sau aliskiren au fost mai rar întâlnite edeme periferice.

AE indus de sartani apare mult mai rar decât AE indus de IECA. Cu toate acestea, în cazul unui edem acut în zona orală, trebuie avut în vedere și acest efect colateral nedorit posibil al sartanilor.

Sartanii au fost în trecut recomandați ca substitut pentru IECA, la pacienții care au dezvoltat AE sub tratamentul cu IECA. Dar s-a observat ca unii din pacienții care au făcut această substituție au dezvoltat din nou angioedem. Datele diferitelor studii nu sunt concludente în această privință, dar pe cât posibil, este mai prudent să fie totuși evitați sartanii, în această situație.

AE declanșat de sartani sau aliskiren este mai frecvent la cei care au în antecedente alergii, urticarie, astm, angioedeme.

Inhibitorii de dipeptidil peptidază-4 (inhibitorii DPP-4, de exemplu, gliptine) sau inhibitorii de neprilizină (de exemplu, sacubitril) pot crește semnificativ probabilitatea de AE atunci când sunt combinați cu sartanii.

Medicamentul Entresto, care este o combinație de valsartan cu sacubitril, reduce riscul de spitalizare și mortalitate la pacienții cu insuficiență cardiacă, în comparație cu tratamentul cu enalapril, conform studiilor. Există însă un risc de a se dezvolta un angioedem la 0,1-1% din cazuri, conform drugs.com. Riscul este mai mare la pacienții de culoare.

La pacienții cu HAE trebuie ținut seama, în mod particular, de faptul că sartanii se află pe lista de medicamente care pot induce angioedeme, deci este mai bine să nu fie folosiți.

Un studiu german care a analizat datele despre cazurile prezentate la urgențe pentru AE induse de IECA, sartani și aliskiren, pentru o perioada de câțiva ani, a obținut următoarele concluzii:

–         numărul de cazuri de AE induse de sartani sau aliskiren a fost mai mic decât numărul de cazuri induse de IECA

–         AE asociate cu sartani sau aliskiren au apărut mai des în prima lună de terapie, în timp ce AE asociate IECA au apărut chiar și după un an de terapie

–         zonele afectate de AE: în cazurile de AE cu sartani sau aliskiren, a fost raportată o proporție mai mare de AE la nivelul feței, ochilor, pleoapelor, comparativ cu cazurile de AE indus de IECA, unde cel mai frecvent a fost afectată limba.

Tratamentul AE indus de sartani este identic cu cel al AE indus de IECA.

Datele arată că Icatibant ar putea avea un rol în tratarea AE indus de sartani.

Angioedemul indus de medicamente: activatorul tisular de plasminogen

Există mai multe rapoarte de AE oro-linguale, cu potențial amenințător de viață, la pacienții care au primit o infuzie intravenoasă cu scop trombolitic, cu medicamente de tip activator tisular de plasminogen (tPA), de exemplu, în cadrul tratamentului pentru accident vascular cerebral trombotic.

Este bine să fie știut că acestea pot declanșa, mai frecvent decât ICEA, angioedeme severe, adică AE care pot cuprinde căile respiratorii, cu risc vital.

Este descris că AE apare la 1,7 -7,9% dintre toți pacienții cu accident vascular cerebral supuși trombolizei cu tPA și este raportat că AE apare mai frecvent atunci când pacienții erau în tratament cu IECA sau administrarea IECA a fost concomitentă.

Edemele pot să apară chiar în timpul perfuziei cu tPA, putând continua să se extindă, chiar dacă este suspendată administrarea medicamentului.

Edemele pot fi asimetrice, mai voluminoase de partea controlaterală a infarctului cerebral (în cazul administrării tPA pentru această indicație).

Ele se pot complica, prin umflarea acută în zona limbii, faringelui și laringelui, ducând la obstrucția critică a căilor respiratorii și risc de sufocare.

Supravegherea cavității orale a pacientului căruia se aplică tromboliza cu tPA este necesară, pe toată durata tratamentului și după aceea, având mereu la îndemână tratamentul antihistaminic și cele necesare pentru a intuba pacientul.

În cazuri grave, tratamentul cu antihistaminice și cortizon intravenos poate fi salvator.

Se raportează și răspunsul rapid al acestor edeme la Icatibant.

Angioedem indus de medicamente: Inhibitorii dipeptidil peptidazei-4 (inhibitori DPP-4 sau gliptine) 

DPP-4 este o enzimă care metabolizează bradikinina. Inhibitorii DPP-4 (gliptine) sunt medicamente folosite în tratamentul diabetului zaharat de tip II. Când ACE funcționează normal și nu sunt folosite medicamente de tip IECA, sartani sau aliskiren, atunci inhibitorii DPP-4 pot doar în mod redus să aducă un risc de dezvoltare a unui AE.

Aceste medicamente sunt contraindicate la pacienții cu HAE.

Angioedem indus de medicamente: Inhibitorii mTOR (sirolimus, everolimus)

Un studiu a arătat că la pacienții care au luat concomitent inhibitori mTOR și IECA a apărut AE în 6,6 % din cazuri, ceea ce este un număr mai mare, decât în cazul riscului de a dezvolta un AE daca ar fi fost luate doar unul din cele 2 medicamente.

AE induse de inhibitorii mTOR sunt localizate în zona capului și gâtului și pot să se complice cu obstrucția căilor respiratorii.

Alte cazuri de AE descrise în literatură: medicamente

Diverse articole din literatura medicală raportează și alte medicamente care ar putea fi implicate în apariția AE:

• blocanți ai canalelor de calciu de tip dihidropiridine (de exemplu, amlodipină)
• rocuroniu
• propofol

Alte cazuri de AE descrise în literatură: infecții

Urticaria acută a fost descrisă în bolile infecțioase, în special în infecțiile cauzate de virusul herpes simplex (HSV), citomegalovirus (CMV), virusul Epstein-Barr (EBV), virusurile hepatitice, precum și în infecții bacteriene, fungice și parazitare.

Se afirmă că, la copii, AE din infecții urmează, după AE idiopatică, ca a doua cauză principală de AE.

De asemenea, recent, AE este descris și în cazurile de infecție cu COVID-19.

Diferite relatări descriu apariția de AE, la pacienți cu diferite forme de infecție acută cu SARS-CoV-2, sub forma de AE izolat sau asociat cu urticarie și care a apărut la momente diferite, înainte sau după manifestările respiratorii.

Producerea acestui AE a fost mai ușor de atribuit, în cazurile în care a apărut în timpul celei de-a doua săptămâni de la debutul bolii, care corespunde stadiului inflamator major, cu furtună de citokine.

AE a fost localizat la nivelul feței, buzelor.

Urticaria și angioedemul din aceste cazuri au fost tratate cu antihistaminice H1 și cortizoni.

Un studiu a prezentat un caz de AE asociat COVID-19 la un pacient care a dezvoltat sindromul de detresă respiratorie acută, iar AE a apărut postintubare.

Acest AE nu a fost asociat cu urticarie și a fost refractar la antihistaminice și cortizon. Deși pacientul avea niveluri normale de inhibitor de C1-INH și a negat antecedentele familiale de angioedem moștenit (HAE), a fost tratat cu o singură doză de inhibitor de C1 esterază, cu remiterea simptomelor.

Abordare comună pentru toate formele de AE

În AE de orice etiologie, recunoașterea unui risc iminent de obstrucție prin edem a căilor respiratorii este prima prioritate.

Astfel, când angioedemul afectează capul și gâtul, se face evaluarea simptomelor de la nivelul căilor respiratorii. Constatări cum ar fi dificultățile de vorbire sau de înghițire sugerează afectarea căilor respiratorii. Pacienții care se plâng de răgușeală, odinofagie sau care prezintă stridor sunt susceptibili de a avea edem laringian.

Pentru toate formele de AE care implică doar fața, buzele și limba anterioară sau o tumefacție cutanată în altă parte a corpului, pacientul poate fi tratat ambulatoriu sau poate fi observat timp de câteva ore în secția de urgență și, dacă nu există progresie a bolii, ar putea fi externat acasă.

În cazurile în care apare dispnea sau înghițirea dureroasă, ca semn că edemul se extinde la căile respiratorii, este necesară consultarea unui medic otolaringolog pentru nazofaringoscopie, pentru evaluarea faringelui posterior și a glotei, precum și laringoscopie, pentru a defini regiunile anatomice implicate de la nivelul laringelui.

Indicațiile pentru internare pe secție (nu la ATI), includ pacienții care prezintă simptome severe, dar fără edem laringian sau cei cu semne de progresie a bolii în unitatea de primiri urgență.

Când se identifică extinderea AE la nivelul laringelui, este adecvată observarea pacientului în secția de ATI. De asemenea, pacienții cu edem al limbii sau edem al podelei gurii care sunt neintubați și toate cazurile acute severe care necesită intubarea endotraheală, se internează la ATI.

Trebuie intubați imediat pacienții care prezintă: salivare abundentă, edem important al limbii sau al podelei gurii, utilizarea mușchilor respiratori accesori, stridor, retracții intercostale, detresă respiratorie.

În cazul în care s-a încercat intubarea, dar nu a avut succes din cauza edemului laringian, se efectuaza cricotirotomia de urgență.

Intubarea implică riscul ca edemul să crească masiv ca urmare a manipulării, ceea ce înseamnă că, ori de câte ori este posibil, aceasta trebuie efectuată având pregătite cele necesare pentru a efectua imediat coniotomie/cricotirotomie sau traheostomie.

În toate formele de angioedem care implică capul și gâtul se aplică și măsuri precum poziționarea corectă a pacientului (partea superioară a corpului ridicată), administrare de fluide și oxigen, măsuri de vasoconstricție precum răcirea locală.

În continuare, este necesară diferențierea AE în funcție de mediatorul care pare să fie implicat, histamina sau bradikinina.

În cazul în care acest lucru nu se poate determina în timp util, trebuie să se aibă la îndemână tratamentul cu antihistaminice, cortizoni și adrenalină și să se asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

Anamneza este cea mai importantă componentă a evaluării pacienților cu angioedem.

Listă de întrebări de adresat pacientului:

• când a început să se dezvolte edemul?
• edemul s-a dezvoltat rapid, în câteva minute, sau lent, în ore sau zile?
• care sunt toate zonele afectate?
• în zona umflată există mâncărime sau erupție cutanată?
• edemul a apărut după un anume aliment, ca de exemplu nuci, ouă, lapte, crustacee?
• este cunoscută o înțepătură de insectă, recent?
• există expunere profesională la alergeni (de exemplu, produse din latex, iritanți chimici ca formaldehida)?
• există contact cu o substanță cu potențial alergenic? De exemplu, utilizarea de produse topice: săpunuri din plante, vopsele de păr, detergenți, cosmetice.
• edemul a apărut după consum de medicamente ca peniciline, sulfonamide?
• există expunere la factori fizici, ca presiunea, frigul, căldura, soarele, vibrațiile?
• edemul a apărut după consum de medicamente ca AINS, AAS, vancomicină, opiacee, narcotice, substanțe de contrast?
• pacientul suferă de boli autoimune?
• pacientul se află în tratament cronic cu IECA, sartani, tratamente hormonale (contraceptive și terapie de substituție hormonală)?
• în cazul pacientelor de sex feminin, există legatură temporală cu ciclul menstrual, sarcina?
• sunt cunoscute infecții acute sau cronice, abcese dentare, sinuzite, colecistite, infecție cu Helicobacter pylori?
• care este tratamentul actual cu medicamente, suplimente sau alte tratamente de medicină alternativă?
• edemul cedează la antialergice, cortizon?
• edemul este recidivant?
• există alergii, tulburări tiroidiene, edeme, angioedeme, în antecedente?
• alți membrii ai familiei au avut manifestări similare vreodată?

Istoricul trebuie să cuprindă și o evaluare a duratei simptomelor. Intervalul de șase săptămâni împarte cazurile de urticarie/angioedem în acute și cronice.

Spre deosebire de urticaria cronică, urticaria acută și/sau angioedemul acut sunt mai susceptibile de a avea o etiologie identificabilă.

Examenul fizic

Regiunea edematoasa poate fi mai întinsă decât a remarcat pacientul, de aceea, trebuie să fie controlate zonele predilecte pentru AE (fața, pleoapele, limba, obrajii, palmele, picioarele).

AE este un edem care, în general, nu lasă godeu la palpare.

Se urmărește apariția semnelor de gravitate: dificultăți de respirație, vorbire și înghițire, modificarea nivelului de conștiență.

Se controlează saturația de oxigen.

Investigații

În evaluarea angioedemului acut, însoțit sau nu de urticarie, analizele de laborator sunt indicate doar în suspiciunea de angioedem ereditar.

La pacienții cu angioedem și urticarie acută este cercetată mai întâi expunerea la alimente, medicamente cu potențial alergogen, precum și la venin de insecte, alergeni de contact.

Pentru pacienții care prezintă AE izolat, fără urticarie, se realizeaza un screening C4 și, dacă acesta este scăzut, trebuie efectuate teste suplimentare pentru a determina dacă este vorba de HAE sau angioedem dobândit.

O alta abordare este că, dacă angioedemul mediat de mastocite este exclus din cauza lipsei de răspuns la antihistaminice, se determină concentrația și activitatea inhibitorului C1 esterază (C1-INH) și a unor factori de complement (C1q, C4), pentru a clarifica forma mediată de bradikinină.

Imagistica pentru vascularizatia cervicală și cerebrală ar putea fi necesară pentru a exclude tromboza venoasă. De remarcat că la pacienții cu angioedem investigațiile radiologice care necesită substanță de contrast au un risc potențial de reacție gravă.

Urticaria acută și/sau angioedemul acut sunt autolimitate. Investigațiile de laborator sunt recomandate dacă simptomele persistă sau sunt recurente cel puțin 6 săptămâni.

Astfel, când se întâlnește un angioedem izolat cronic, care nu este explicat de etiologiile tipice sau care nu răspunde la terapie, pe lângă examenele de rutină, screening-ul tiroidian poate fi justificat. Evaluarea de laborator ar trebui să includă: viteza de sedimentare a eritrocitelor, proteina C reactivă, autoanticorpii antinucleari, anti-tiroperoxidază și anti-tiroglobulină, hormonul de stimulare a tiroidei (TSH), T3 și T4 libere.

Se poate lua în considerare screening-ul pentru etiologiile infecțioase, inclusiv hepatita A, B și C.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial al angioedemelor se face cu alte tipuri de edeme, de exemplu:

• edeme din retenția hidro-salină
• edeme cronice ale pleoapelor, din boli ale tiroidei
• edeme din boli interne (insuficiența cardiacă, renală)
• limfedeme.

De asemenea, AE poate fi diferențiat de umflături din infecții, traume, tumori și altele, de exemplu:

• celulită
• erizipel
• rozacee
• limfoame
• emfizem subcutanat
• tromboza venoasă, cum ar fi sindromul venei cave superioare
• afecțiuni autoimune
• hipotiroidism .

Spre deosebire de AE, celulita și erizipelul pot fi asociate cu durere, febră.

Edemul facial poate fi observat la pacienți cu tulburări autoimune, cum ar fi LES,  sclerodermie.

Angioedemul pleoapelor poate fi diferențiat de tumefierile de la nivelul pleoapelor care apar în: infecții locale, traumatisme, tumori. Infestarea cu tripanosoma (un parazit din America Latină) poate provoca edem palpebral important.

Tratament

În afara de precizările făcute la fiecare tip de angioedem în parte, mai pot fi făcute următoarele observații:

Daca este individuat un agent declanșator, acesta trebuie îndepărtat și ulterior evitat.

Deoarece AE mediat de mastocite este mai frecvent decât AE mediat de bradikinină, umflăturile de origine necunoscută sunt de obicei tratate în primul rând ca AE mediat de mastocite, utilizând antihistaminice și derivați de cortizon.

Antihistaminicele blocante H1 sunt cele mai importante în terapie.

Pentru pacienții ale căror simptome nu sunt controlate cu antagoniștii H1, adăugarea unui antagonist H2 poate fi de ajutor, deoarece aproximativ 15% din receptorii de histamină din piele sunt de tip H2. (Antagoniştii H2 utilizați singuri nu sunt eficienți.)

Corticosteroizii sunt indicați pentru pacienții cu edem laringian sau cu simptome severe care nu răspund la antihistaminice, precum și în anafilaxie.

La pacienții cu detresă respiratorie se administrează epinefrină intramuscular sau subcutanat.

Edemul persistent/progresiv în ciuda tratamentului cu antihistaminice și cortizonice ar trebui să ducă la supoziția de AE mediat de bradikinină.

Deoarece terapia off-label a fost menționată în mai multe cazuri de AE mediat de bradikinină, trebuie mentionat că, pentru a se putea recurge la medicamente din această categorie, sunt necesare următoarele premize:

• • angioedemul are severitate mare, putând pune viața în pericol
  • nu sunt la dispoziție medicamente alternative, dintre cele recomandate de liniile directive
  • există o șansă ca un astfel de medicament să fie de succes în reducerea edemului.

Dacă a fost identificat faptul că pacientul se află în tratament cu medicamente cunoscute că pot fi implicate în producerea unui angioedem mediat de bradikinină (IECA, sartani), se recomandă întreruperea acestora.

O recomandare generală ar fi aceea că, indiferent dacă este descoperită o etiologie, pacienții cu angioedem acut ar trebui să evite un timp medicamentele cunoscute că pot induce un angioedem, ca AINS, aspirina, opiaceele, IECA, deoarece aceste medicamente pot agrava angioedemul. Pe lângă aceste medicamente, pacienții ar trebui să evite consumul de alcool sau scorțișoară, deoarece și acestea pot agrava simptomele.

Măsuri de precauție în cazurile de angioedem recidivant

Angioedemul este o afecțiune importantă mai ales datorită faptului că se poate localiza și la nivelul căilor respiratorii superioare, afectarea laringelui putând varia de la edem ușor până la detresă respiratorie severă, cu risc vital.

Persoanele afectate de AE recurent ar trebui să păstreze acasă câteva doze de rezervă din medicamentele de urgență, de exemplu, pentru AE mediat de bradikinină: concentrat C1-INH sau Icatibant. De asemenea, ar trebui să poarte mereu cu sine un document medical referitor la afecțiune (și la eventualele alergii cunoscute), informații despre medicamentele de prim ajutor corespunzătoare tipului de AE de care suferă, cu indicații clare de folosire a lor, precum și medicamentele respective.

În cazul în care se planifică o intervenție chirurgicală care necesită manopere la nivelul căilor respiratorii, persoanele cu AE în antecedente trebuie să informeze medicul anestezist, deoarece în perioada perioperatorie sunt prezenți factori multipli care pot predispune pacientul la un nou episod de AE.

Dacă este posibil, pentru a reduce riscul de angioedem în perioada perioperatorie, se recurge la o intervenție chirurgicală care nu necesită manipularea căilor respiratorii.

În funcție de istoricul personal și amploarea procedurii chirurgicale planificate se poate lua în considerare aplicarea profilactica a unei terapii, pentru a împiedică apariția AE.

Pe perioada operației propriu-zise, riscul de apariție a unui angioedem este deosebit și particular, deoarece distincția între un episod de angioedem și anafilaxie poate fi foarte dificilă. Această distincție este necesară pentru că, deși prezentarea poate fi similară, în AE mediat de bradikinină, tratamentul este diferit.

Sugestiv pentru AE mediat de bradikinină este edemul care nu este asociat cu o erupție cutanată, dar acest lucru nu este patognomonic.

În cazul unor astfel de situații, inițial se aplică tratamentul pentru anafilaxie, iar dacă există o lipsă de răspuns, trebuie să fie luat în considerare și tratamentul din AE mediat de bradikinină. În acest caz, disponibilitatea medicamentelor precum C1-INH (derivat din plasmă sau recombinat), Icatibant, Ecallantide sau plasmă este determinantă.